User:Drug innovator vol.2/sandbox

Принцип плато

Из Википедии, свободной энциклопедии

Принцип плато — математическая модель или закон, первоначально разработанный для объяснения временной динамики действия лекарственного средства (фармакокинетики) . Принцип широко применяется в фармакологии, физиологии, диетологии, биохимии и системной динамике. Принцип используется в тех случаях, когда лекарственный препарат или питательное вещество поступает в организм с относительно постоянной скоростью и когда в течение каждого временного интервала выводится постоянная доля препарата. В этих условиях любое изменение скорости инфузии приводит к экспоненциальному увеличению или уменьшению дозы, до тех пор пока не будет достигнуто естественное равновесие. Такое свойство также называется приближением к стационарному состоянию, когда скорость введения равна скорости выведения.

Особенно важное применение принципа плато заключается в изучении процессов обновления компонентов тканей в организме человека и животных. У взрослых людей интенсивность обменных процессов в тканях практически постоянна, и большинство из них удаляется со скоростью реакции первого порядка. Применимость принципа плато была признана в ходе исследований обмена веществ с использованием меченых атомов в 1940-х годах Рудольфом Шенгеймером  и Дэвидом Риттенбергом . В данном примере начальное количество ткани не равно нулю, поскольку ежедневный синтез компенсирует ежедневную элиминацию. Модель также считается приближенной к стационарному состоянию с экспоненциальной или логарифмической кинетикой. Считается, что компоненты, которые изменяются таким образом, обладают периодом полувыведения.

Практическое применение принципа заключается в том, что большинство людей сталкивались с эффектом плато во время спортивных тренировок или программ по снижению веса. После нескольких недель прогресса кажется, что человек не в состоянии продолжать развивать физические способности или терять вес. Этот результат является следствием той же базовой количественной модели. В данной статье будут описаны популярные концепции, а также разработка принципа плато как научной, математической модели.

В науке наиболее широкое применение принципа плато заключается в создании практичных временных характеристик для изменения кинетических моделей (см. математическая модель). Одним из примеров применения этого принципа является длительное время, необходимое для эффективного изменения состава тела человека. Теоретические исследования показали, что людям, имевшим ранее избыточную массу тела, для достижения стабильного веса требуется много месяцев последовательных физических тренировок и ограничений в питании .

Принцип плато в фармакокинетике

Большинство лекарственных средств выводятся из плазмы крови в соответствии с кинетикой первого порядка. По этой причине, когда препарат вводится в организм с постоянной скоростью при внутривенной инфузии, он достигает новой устойчивой концентрации в крови со скоростью, определяемой периодом его полувыведения. Когда внутривенное введение прекращается, концентрация лекарственного средства экспоненциально уменьшается, и по истечении 5–6 периодов полувыведения достигает неопределяемого уровня . Если тот же препарат поступает в виде болюсного введения с помощью одной инъекции, максимальная концентрация достигается практически мгновенно, а затем снижается экспоненциально.

Большинство лекарств принимается внутрь. В этом случае предположение о постоянной инфузии выполняется лишь приблизительно, поскольку введение дозы повторяется в течение нескольких дней. Принцип плато по-прежнему применим, но для учета способа введения требуются более сложные модели.

Уравнения для достижения стационарного состояния

Вывод уравнений, описывающих динамику изменений для системы с нулевым порядком введения и элиминации первого порядка, представлен в статьях закон радиоактивного распада и период полувыведения, а также в научной литературе :

$C_{t}=C_{0}e^{-k_{e}t},\,$

где C_t — концентрация по истечении времени t, C₀ — начальная концентрация (t = 0), k_e — константа скорости элиминации.

Зависимость между константой скорости элиминации и периодом полувыведения определяется следующим уравнением:

$k_{e}={\frac {\ln 2}{t_{1/2}}}\,$.

Поскольку ln 2 равен 0,693, период полувыведения легко вычисляется из константы скорости элиминации. Период полувыведения выражается в единицах времени, а константа скорости элиминации — в единицах 1/время, например в час или в день.

Уравнение может быть использовано для прогнозирования концентрации соединения в любой момент времени в будущем, если известны скорость частичного распада и стационарная концентрация:

$C_{t}=C_{0}+(C_{ss}-C_{0})(1-e^{-k_{e}t}),$

где C_ss — стационарная концентрация.

Экспоненциальная функция в скобках соответствует доле общего изменения, которое было достигнуто с течением времени, а разница между C_ss и C₀ равна общему количеству изменений. Стационарная концентрация, как ожидается, будет равна скорости введения, поделенной на константу элиминации первого порядка.

$C_{ss}={\frac {k_{s}}{k_{e}}},\,$

где k_s — скорость синтеза или введения.

Хотя данные уравнения были выведены для того, чтобы помочь предсказать продолжительность действия лекарственного средства , они могут быть использованы для любого вещества или количества, скорость которого измерима, и для которого реакция распада протекает согласно кинетике первого порядка. Поскольку уравнение материального баланса используется во многих случаях, оно имеет широкое применение помимо фармакокинетики. Наиболее важный вывод, вытекающий из уравнения стационарного состояния (C_ss) и уравнения изменения концентрации во времени (С_t), заключается в том, что константа скорости элиминации (k_e) или сумма констант скорости, которые применяются в модели, определяют временную динамику изменения массы при возмущении системы (либо путем изменения скорости введения, либо путем изменения скорости(ей) элиминации).

Оценка значений кинетических параметров скорости

При наличии экспериментальных данных стандартная процедура для оценки параметров скорости, таких как (k_e) и (C_ss), заключается в минимизации суммы квадратов разностей между наблюдаемыми значениями, предсказанными на основе первоначальных данных константы скорости и стационарного значения. Это можно сделать, используя любой пакет программного обеспечения, содержащий функцию приближения с помощью кривых. Пример такой методики, реализованной с помощью программного обеспечения для работы с электронными таблицами, уже приводился . В той же статье сообщается о методе, который требует только трех равноудаленных друг от друга точек данных для получения оценок кинетических параметров. Доступны электронные таблицы, в которых сравниваются данные методы .

Принцип плато в области питания

Доктор Уилбур О. Этуотер, разработавший первую в США базу данных о составе продуктов питания, признал, что реакция на чрезмерное или недостаточное потребление питательных веществ включает корректировку рациона, которая приводит к возникновению эффекта плато .

Как правило, в организме не вырабатываются необходимые питательные вещества. Таким образом, кинетика питательных веществ соответствует принципу плато с тем отличием, что большинство из них поступает с пищей и организм должен получать их в количестве, достаточном для поддержания здоровья. Принцип плато важен для определения промежутка времени, который требуется для возникновения дефицита при недостаточном питании. Поэтому фармакокинетические аспекты должны быть частью информации, необходимой для установления рекомендуемой нормы потребления пищи.

Витамин C

Концентрация витамина С или аскорбиновой кислоты в плазме крови в зависимости от дозы достигает плато с периодом полувыведения около 2 недель . Биодоступность витамина С наиболее высока при дозах менее 200 мг/сут. При дозировке свыше 500 мг почти весь избыток витамина С выводится с мочой.

Витамин D

Метаболизм витамина D сложен, поскольку провитамин может образовываться в коже под воздействием ультрафиолетового облучения или поступать с пищей. Период полувыведения витамина после гидроксилирования составляет около 2 месяцев . Анализ научных данных показывает, что текущее потребление витамина D недостаточно для оптимального здоровья костей, и многие современные исследования направлены на определение рекомендаций по получению достаточного уровня циркулирующего витамина D3 и кальция при минимизации потенциальной токсичности .

Фитохимические вещества в продуктах питания и напитках

Многие полезные свойства продуктов и напитков могут быть связаны с содержанием в них фитохимических веществ (см. список фитохимических веществ в продуктах питания). Яркими примерами являются флавоноиды, содержащиеся в зеленом чае, ягодах, какао и специях, а также в кожуре и семенах яблок, лука и винограда.

Исследования полезных для здоровья фитохимических веществ проводятся в соответствии с теми же принципами фармакокинетики, которые необходимы для изучения лекарственной терапии. Начальная концентрация любого фитохимического вещества в плазме крови равна нулю, если недавно человек не употреблял пищу или напитки. Например, при избыточном потреблении экстракта зеленого чая можно измерить постепенное увеличение содержания катехина в плазме крови. Основное соединение выводится из организма с периодом полувыведения около 5 часов . Другие аспекты, которые необходимо учитывать, включают благоприятное или неблагоприятное взаимодействие принимаемого соединения с другими питательными веществами или лекарственными препаратами, а также наличие данных о токсичности при более высоких дозах приема.

Изменения в составе тела

Плато во время диеты и снижения веса

Часто у людей, стремящихся похудеть, после нескольких недель успешного снижения веса наблюдаются периоды плато. Принцип плато предполагает, что такой временный этап является признаком успеха. По мере того как человек теряет вес, для поддержания нормального уровня метаболизма в состоянии покоя требуется меньше калорий, что делает первоначальный режим питания менее эффективным . Идея снижения веса обсуждалась с испытуемыми, участвующими в эксперименте по ограничению потребления калорий . Энергия, содержащаяся в пище, расходуется в основном на работу против силы тяжести (см. джоуль), поэтому снижение веса уменьшает эффективность тренировки. Кроме того, тренированный человек обладает большей сноровкой и, следовательно, большей эффективностью во время выполнения упражнений. В качестве мер профилактики можно увеличить интенсивность или продолжительность тренировок, а также уменьшить размер порций по сравнению с изначальным.

Факт того, что потеря веса и диета снижают скорость метаболизма, подтверждается исследованиями. В одном из данных экспериментов у мужчин с ожирением после программы похудения выработка тепла снизилась на 30 %, что привело к трудностям в дальнейшем снижении веса . Изменения термического эффекта пищи, расхода энергии в состоянии покоя и без отдыха препятствуют дальнейшим изменениям независимо от того, увеличивается или уменьшается масса тела .

Плато во время силовых тренировок

Любой спортсмен, занимающийся каким-либо видом спорта, как правило, сталкивается с периодами плато. Это дало толчок к появлению различных стратегий, позволяющих продолжать совершенствовать навыки . Скелетная мышечная ткань находится в равновесии между количеством мышц, синтезируемых или обновляемых каждый день, и количеством, которое разрушается. Мышечные волокна реагируют на число повторений и нагрузку, и увеличение интенсивности занятий приводит к экспоненциальному увеличению количества тренируемых мышц (это означает, что наибольший прирост наблюдается в течение первых недель тренировок). Как адаптация к режиму, успешные тренировки приводят к гипертрофии мышечных волокон. Чтобы добиться дальнейшего прогресса, требуется увеличение интенсивности занятий с более тяжелыми нагрузками и большим количеством повторений.

Когда человеческое тело экспоненциально изменяется с течением времени, обычно достигается новый стабильный уровень в результате действия принципа плато. Новый этап может быть выше исходного (в случае силовых тренировок (гипертрофия)) или ниже (в случае диеты или атрофии). Данное изменение способствует поддержанию гомеостаза. Постепенное асимптотическое приближение к равновесию между реакциями синтеза и деградации приводит к стабильному уровню. Из-за этого принцип плато иногда называют принципом стабильности. С математической точки зрения результатом является линейная динамика, несмотря на тот факт, что большинство биологических процессов являются нелинейными (см. нелинейная динамика), если рассматривать их на очень широком диапазоне входных данных.

Изменения в организме при ограниченном потреблении пищи

Данные Миннесотского эксперимента по голоданию, проведенного Анселем Кизом и другими учеными , показывают, что при ограниченном потреблении пищи общая масса тела, жировая масса и мышечная масса экспоненциально приближаются к новому стабильному уровню . Экспоненциальное изменение веса тела во время частичного или полного голодания, по-видимому, является общей особенностью адаптации при ограниченном потреблении калорий .

Принцип плато в биохимии

Каждая клетка производит тысячи различных видов белков и ферментов. Одним из ключевых методов клеточной регуляции является изменение скорости транскрипции матричной РНК, что приводит к изменению скорости синтеза белка, который кодируется мРНК. Принцип плато проясняет, почему концентрация различных ферментов увеличивается с разной скоростью в ответ на воздействие одного и того же гормона. Поскольку каждый фермент разрушается с различной скоростью (у каждого свой период полувыведения), скорость изменений различается даже при одинаковом воздействии. Этот принцип был продемонстрирован на примере реакции ферментов печени, расщепляющих аминокислоты, на кортизон, который является катаболическим гормоном .

Метод приближения к стационарному состоянию также использовался для анализа уровня мРНК, обусловленного протеканием реакций синтеза или распада. Была предложена модель, в которой принцип плато используется, чтобы связать изменения синтеза мРНК с ожидаемым изменением синтеза белка и концентрации как функции времени .

Принцип плато в физиологии

Чрезмерное увеличение массы тела способствует развитию метаболического синдрома, который может включать повышенный уровень сахара в крови натощак (или глюкозы), резистентность к действию инсулина, повышение уровня липопротеинов низкой плотности (холестерин ЛПНП; Low-density lipoprotein cholesterol, LDL cholesterol) или снижение уровня липопротеинов высокой плотности (холестерин ЛПВП; High-density lipoprotein cholesterol HDL cholesterol), а также повышение артериального давления. В 2013 году Американская медицинская ассоциация признала ожирение заболеванием. Ожирение определяется как хроническое рецидивирующее многофакторное нейроповеденческое заболевание, при котором увеличение жировых отложений в организме способствует дисфункции жировой ткани, что приводит к неблагоприятным метаболическим, биомеханическим и психосоциальным последствиям для здоровья . Поскольку масса тела изменяется экспоненциально во время снижения веса, разумно предположить, что симптомы метаболического синдрома также будут экспоненциально приближаться к нормальным значениям.

Принцип плато в компартментальном моделировании

Ученые оценивали обмен веществ в организме, используя метод меченых атомов и индикаторов стабильных изотопов . При пероральном приеме индикаторы всасываются и попадают в плазму крови, а затем распределяются по тканям организма. В таких исследованиях для анализа обмена веществ с помощью изотопного мечения требуется многокамерная модель. Изотопный маркер называется индикатором, а анализируемый материал — объектом отслеживания.

В исследованиях на людях плазма крови является единственной тканью, которую можно легко взять на анализ. Как правило, процедура заключается в изучении динамики, предполагающем, что изменения могут быть отнесены к сумме экспонент. Считается, что один математический компартмент следует кинетике первого порядка в соответствии с принципом плато. Существует множество примеров такого рода анализа в области питания, например при изучении метаболизма цинка  и каротиноидов .

Наиболее распространенное предположение в компартмент-моделировании заключается в том, что вещество в однородном компартменте ведет себя экспоненциально. Однако данное допущение иногда видоизменяется, чтобы включить реакцию насыщения, которая следует кинетике Михаэлиса — Ментен или сопряженную модель, называемую уравнением Хилла. Когда вещество находится в концентрации, близкой к K_M, реакция часто соответствует псевдокинетике первого порядка (см. уравнение скорости), и, несмотря на нелинейность модели, принцип плато применим.

Принцип плато в системной динамике

Компартментальное моделирование возникло в биомедицине в первую очередь из-за необходимости изучения метаболизма с помощью индикаторов. При этом системная динамика возникла как простой метод разработки математических моделей Джеем Райтом Форрестером и его коллегами. Системная динамика представляет компартмент (например, бассейн) как базис, а скорость движения воды в нем — как поток. В общем случае скорость потока зависит от количества воды. Обычно эту зависимость представляют в виде постоянной пропорции (первого порядка) с помощью связующего элемента в модели.

Системная динамика является одним из приложений теории управления. В области биомедицины доктор Артур Гайтон был одним из самых ярых сторонников компьютерного анализа в области физиологии. Например, системная динамика была использована для исследования проблемы поддержания оптимальной массы тела . Аналогичные методы применялись для изучения причины распространения эпидемий (см. модели компартментов в эпидемиологии).

Программное обеспечение, которое решает системы уравнений, необходимые для компартмент-моделирования и системной динамики, использует метод конечных разностей для представления системы обыкновенных дифференциальных уравнений. Была опубликована экспертная оценка различных типов динамических характеристик, которая могла быть получена в результате применения принципа плато в области системной динамики .